Santschi był jednym z prekursorów kinematografii, który zostawił deski teatru dla filmu w czasach gdy ten jeszcze raczkował. Karierę westernową zaczynał od ról w przedfabularnych, krótkich filmach kowbojskich Francisa Boggsa, a że wygląd (postura, kolor skóry, błekitne oczy) świetnie go do tego predestynował, związał się z historiami o Dzikim Zachodzie prakrycznie na całe życie. Próbował też sił w innych rodzajach filmu, głownie w dramatach i przygodowych, a także fachu reżysera i scenarzysty. W sumie zagrał w niespełna 250 filmach, a najbardziej znane to pierwsza ekranizacja powieści Rex'a Beacha: Zdobywcy (1914), po której doświadczenie wykorzystał jako konsultant podczas kręcenia przez Edwina Carewe'a remaku (1930) z Gary Cooperem; a także Trzech złych ludzi (1926) w reżyseri Johna Forda. Santschi grywał najczęściej czarne charaktery lub protagonistów o mrocznej przeszłości. Zmarł na atak serca w 1931r.