W młodości pracował jako dziennikarz nowojorskiej gazety New York World. Po przenosinach do Hollywood szybko zyskał renomę wybitnego scenarzysty, a bliską współpracę na długie lata nawiązał z nim John Ford. Ich najbardziej pamiętne wspólne dzieła to: Potępieniec (1935) za którego Nichols otrzymał Oscara w kategorii scenariusz; Dyliżan (1939), gdzie zaadoptował opowiadanie Ernesta Haycoxa Dyliżans do Lordsburga (1937). Jego scenariusz do Dyliżansu był później wielokrotnie wykorzystywany przy kolejnych wersjach tej opowieści. Poza Fordem współpracował z najlepszymi reżyserami lat 30. 40. i 50. Jego westernowych skryptów używali między innymi Howard Hawks w Bezkresnym niebie (1952), Henry Hathaway w Rawhide (1951) i Anthony Man w Gwieździe szeryfa (1957). Za ten ostatni film Nichols otrzymał czwartą w karierze oscarową nominację.