Włoski reżyser, scenarzysta i producent filmowy, numer jeden w triumwiracie Sergiów. Terminował u największych: De Siki, Wylera, Wise’a. Jeden z pionierów spaghetti westernu, odpowiedzialny za jego światowy sukces, twórca tzw. trylogii dolarowej, Pewnego razu na Dzikim Zachodzie oraz Garści Dynamitu. W swoich filmach polemizował z klasycznym amerykańskim westernem, zaszczepiał na europejski grunt wątki z kina samurajskiego (Straż przyboczna Kurosawy stała się główną inspiracją pierwszego westernu Leone, Za garść dolarów), dodając postaciom rewolwerowców cynizmu, ironicznie podchodził do wielkich hollywoodzkich produkcji, nierzadko je cytując. Cechująca włoski western dosadność w ukazywaniu scen przemocy wywodzi się bezpośrednio z jego filmów, tak jak i częste duże zbliżenia (vide: ujęcia Tonino Delli Colliego w Dobrym, złym i brzydkim, Pewnego razu…). Doskonale budowane napięcie służyło finałowemu rozwiązaniu zagadki, któremu towarzyszyła świetnie dopasowana i współbrzmiąca muzyka etatowego współpracownika Leone, Ennia Morricone. To dzięki popularności trylogii dolarowej Clint Eastwood stał się rozpoznawalną na całym świecie gwiazdą, niejednokrotnie wracając do westernu, po obu stronach kamery (dedykując zresztą Leone na spółkę z Donem Siegelem, Bez przebaczenia). Stylem Leone zafascynowany był Sam Peckinpah, twierdzący iż bez filmów Włocha nie powstałaby jego Dzika Banda, do inspiracji twórczością przyznawali się także tak wielcy reżyserzy jak Scorsese, Kaufman, Coppola.