Rodowity Wirgińczyk, co miało duże znaczenie przy obsadzaniu go w rolach westernowych. Zanim zrobiono z niego gwiazdę, zatrudniono w charakterze nauczyciela dialektu Wirginii – jego uczniem był Gary Cooper odgrywający tytułową rolę w Wirgińczyku (1929) Victora Fleminga. W latach 30. stał się gwiazdorem westernów klasy B za sprawą serii adaptacji powieści Zane’a Greya, reżyserowanych m.in. przez Henry’ego Hathawaya (pierwszy – Heritage of the Desert, 1932). Do najważniejszych wczesnych kreacji należą Sokole Oko w Ostatnim Mohikaninie (1936) George’a B. Seitza oraz postacie szeryfów, najpierw na drugim planie jako Will Wright w filmie Jesse James (1939) Henry’ego Kinga, następnie jako Wyatt Earp w Szeryfie z pogranicza (1939) Allana Dwana. Ważniejsze tytuły w jego dorobku to Virginia City (1940) Michaela Curtiza, Western Union (1941) Fritza Langa oraz Siedmiu ludzi do zabicia (1956) Budda Boettichera, od którego zaczęła się ich owocna współpraca przy westernach psychologicznych. W sumie zrobili siedem filmów do 1960. Producentem pięciu był Harry Joe Brown, który założył ze Scottem spółkę (Scott-Brown Production, później Ranown Pictures Corp.). Najlepszą, co przyznał też sam aktor, kreację w swojej karierze zagrał w ostatnim filmie przed emeryturą – w Strzałach o zmierzchu (1962) Sama Peckinpaha w pamiętnym duecie z Joelem McCrea.