Amerykanin o holendersko niemieckich korzeniach. W czasie II wojny służył w marynarce, jako operator sonaru na trałowcu. Karierę filmową zaczął od westernu, wcielając się w szeregowego bandytę w W Samo Południe (1952). Do wczesnych lat 60. zagrał w dużej ilości westernów, były to jednak wyłącznie drugoplanowe postaci zbirów szybko ginących od kul i noży Jamesa Stewarta czy Kirka Douglasa (m.in. Pojedynek w O.K. Corralu 1957 i Jak Zdobyto Dziki Zachód 1962). Z czasem porzucił kino, podejmując pracę dekoratora wnętrz. Gdy Sergio Leone złożył mu propozycję roli w Za Parę Dolarów Więcej, Van Cleef był w ostrych tarapatach finansowych i całą otrzymaną zaliczkę wydał na spłaty zaległych rachunków. Postać dystyngowanego mściciela i łowcy nagród płk. Mortimera okaże się jedną z najbardziej pomnikowych figur w historii spaghetti westernu, odmieniając na zawsze los LVC; po tej jednej roli awansuje na gwiazdę numer jeden w Europie. Obdarzony ostrym, sępim profilem aktor z równym powodzeniem sprawdzał się w rolach typów pozytywnych, co szwarccharakterów, jak malowniczy killer Angel Eyes w Dobrym, Złym i Brzydkim (1966), czy wstępujący na drogę zła, choć początkowo szlachetny Frank Talby z Dni Gniewu (1967). Inne ważne westernowe role LVC to rewolwerowiec Sabata z komediowego cyklu Gianfranco Paroliniego, nawrócony przestępca w Śmierć Jeździ Konno (1968) i dokonujący moralnego wyboru w amerykańskim stylu kontraktowy zabójca Corbett w The Big Gundown (1966).